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Valutazione del quadro trombifilico

 

Proteina C coagulativa

Resistenza alla proteina C attivata

Proteina S coagulativa

MTHFR

Mutazione del fattore V di Leiden

Mutazione del gene protrombina

Omocisteina

D-Dimero

 

 

La trombofilia è la tendenza ad avere eventi coagulativi con la formazione di trombi in conseguenza ad un determinato assetto genetico che si congiunge a fattori fisiologici (gravidanza, età avanzata), farmacologici (estroprogestinici, alti livelli di estradiolo) e patologici (stasi ematica per immobilizzazione degli arti, interventi chirurgici, patologie sistemiche).

Bisogna comprendere che tutti i molteplici fattori che determinano la coagulazione sono normalmente presenti nel circolo sanguigno ma non sono attivati e che comunque la loro azione è limitata ed ostacolata da fattori anticoagulativi. Ciò al fine di garantire una corretta coagulazione solo dove serve e per il tempo necessario.

La diagnostica di laboratorio è molto ampia e complessa e riguarda vari possibili test ma assume sempre più importanza anche per il suo coinvolgimento nei fenomeni di poliabortività e nei protocolli di fertilizzazione in vitro.

La diagnostica di laboratorio di base dei fattori della coagulazione (TAP, PTT, Fibrinogeno e Anti trombina III) è trattata nella pagina dedicata insieme ad una breve spiegazione della fisiologica della cascata coagulativa.

 

 

Proteina S coagulativa  - Proteina C coagulativa – Resistenza alla proteina C attivata 

 

La proteina S è un fattore del sangue che limita la coagulazione tramite la degradazione dei fattori V e VIII e nel far ciò agisce insieme ad un’altra proteina detta C coagulativa.

In effetti la proteina S è efficace solo se non è legata (libera) ad un’altra proteina detta C4b, per questo motivo si parla di S coagulativa libera. La percentuale di S libera è circa il 40% mentre il 60% è legata.

Una bassa percentuale di S libera costituisce uno dei fattori predisponesti la trombofilia.

Sono descritte tre condizioni a riguardo, la prima è dovuta ad una quantità globale di proteina S insufficiente, la seconda è dovuta ad una bassa attività della proteina, la terza ad un eccesso della componente legata a scapito della libera.

Queste condizioni possono essere su base genetica, anche se alquanto raramente, o acquisite come nel caso di patologie epatiche, sindrome nefrosica, eccessivo utilizzo della proteina S per episodi coagulativi o, più comunemente, bassi livelli di vitamina K o terapie con estroprogestinici.

La proteina C coagulativa, che come abbiamo detto coopera con la proteina S, regola la velocità di formazione dei trombi limitandone la loro estensione, la sua attivazione deriva da un fattore coagulativo detto trombina che si lega alla proteina trombomodulina ed attiva la proteina C.

Proprio la proteina C attivata legandosi al suo cofattore proteina S accelerano la degradazione dei fattori V e VIII che sono le sostanze che attivano la trombina stessa.

Anche la proteina C, come la S, può essere carente per fattori congeniti, iperconsumo, carenza di vitamina K, assunzione di estroprogestinici o alti livelli di estradiolo per induzione dell’ovulazione.

Le carenze congenite di proteina C possono essere da deficit di sintesi o sintesi di proteine con ridotta attività biologica per ridotta capacità di legarsi alla proteina S o per ridotta capacità di degradazione dei fattori V e VIII.

E’ interessante anche la valutazione della resistenza alla proteina C attivata, si tratta di un test coagulativo in cui si aggiunge al sangue da esaminare quantità crescenti di proteina C attivata assistendo pertanto ad un progressivo allungamento dei tempi di coagulazione. Se ciò non avviene si ha la resistenza alla proteina C attivata determinata dalla mutazione del Fattore V detto di Leiden

 

 

Fattore V di Leiden 

 

Il Fattore V determina, una volta attivato, la conversione del fattore II in trombina; questo fenomeno viene ostacolato dalla proteina C coagulativa, in concorso con la proteina S, tramite la degradazione del fattore V che viene separato in due frammenti inattivi detti Vi9.

Uno dei punti di separazione avviene a livello di una arginina posta in posizione 506.  Esiste una variante genetica, legata al cromosoma 1, in cui questa arginina viene sostituita da un altro aminoacido , la glutammina, il che comporta l’impossibilità da parte della proteina C coagulativa attivata di effettuare la lisi del fattore V determinando la condizione di resistenza alla proteina C attivata (APC resistenza).

Questa condizione è detta Fattore V di Leiden, dal nome della località olandese in cui fu per la prima volta descritta, o variante G1691A e può essere presente sia, più raramente, nella condizione di omozigosi che in quella, più frequentemente,  di eterozigoti.

 

Omozigosi: condizione in cui ci sono alleli identici per un singolo gene (nello specifico per il gene che codifica il Fattore V)

Eterozigoti: condizione in cui ci sono alleli diversi per un singolo gene

Alleli: coppia di geni presenti su due cromosomi omologhi (uno di origine paterna ed uno materna) che codificano lo stesso carattere.

 

In questi soggetti aumenta il rischio di eventi trombotici e di poliabortività, si calcola che l’aumento del rischio nei soggetti in eterozigosi sia circa 5 - 10 volte superiore ai soggetti sani mentre per quelli in omozigosi il rischio di un evento trombotico è circa 80 volte superiore.

L’incidenza di questa mutazione è alquanto alta, si calcola che in Europa sia presente in circa il 5% della popolazione per l’eterozigosi e allo 0,02 – 0,05% in omozigosi, non c’è differenza di incidenza tra maschi e femmine.

Gli interventi chirurgici, la stasi ematica, la gravidanza e gli estroprogestinici sono fattori che incrementano il rischio.

 

 

Gene Protrombina 

 

La Protrombina o Fattore II viene attivato in trombina portando alla formazione del fibrinogeno in fibrina; è uno dei punti chiave della coagulazione ed è descritta una mutazione genetica che la interessa (G20210A) con conseguente aumento dei livelli di protrombina e rischio trombofilico.

Si presenta anch’essa sia in eterozigoti che in omozigosi con una incidenza relativamente bassa.

 

Omocisteina 

 

L’omocisteina è un amminoacido che gioca un ruolo di primissimo piano tra i fattori predisponenti alla trombofilia e quindi al rischio cardiovascolare e a fenomeni di poliabortività.

I livelli ematici di omocisteina sono regolati da vari fattori che interagiscono tra loro, in particolare il quadro genetico, i fattori nutrizionali vitaminici, le abitudini di vita ed eventuali patologie renali.

Infatti il basso introito di acido folico ed in parte di B12 e B6, il fumo di sigaretta, la vita sedentaria e l’insufficienza renale sono tutti fattori di incremento dei valori ematici che vanno ad enfatizzare eventuali anomalie genetiche.

Non si conoscono ancora tutti gli effetti negativi di questo aminoacido sull’endotelio vascolare e sui meccanismi coagulativi ma sembra che vi sia una tossicità diretta contro l’endotelio.

Inoltre l’omocisteina agisce sul fattore V e sul suo regolatore proteina C coagulativa.

Attualmente non si conosce il motivo dell’incremento dell’omocisteina nell’insufficienza renale.

L’omocisteina deriva dal metabolismo della metionina, infatti come tale non è presente negli alimenti, ed un’alta assunzione alimentare di metionina può indurre lievi ma transitori aumenti dell’omocisteina, comunque la metionina è presente in moltissimi alimenti sia di origine vegetale che, in misura maggiore, animale.

Per degradare l’omocisteina esistono due differenti vie cataboliche, la prima detta trans-sulfurazione determina la formazione di cisteina un metabolica non tossico grazie all’azione di un enzima detto cistationina beta sintetasi.

Il deficit congenito di questo enzima è molto raro ma determina elevatissimi livelli di omocisteina con conseguenze spesso fatali.

L’altra via metabolica è la rimetilazione in cui l’omocisteina rientra nella formazione di metionina; perché ciò avvenga è assolutamente necessaria l’azione dell’acido folico e anche delle vitamine B6 e B12. E’ inoltre necessaria una specifica attività legata ad un enzima detto MTHFR.

 

MTHFR

 

L’MTHFR è la sigla della metilentetraidrofolatoreduttasi, enzima coinvolto nella rimetilazione dell’omocisteina a metionina. La mutazione più frequente riferita a questo enzima è chiamata C667T e determina aumento dei valori di omocisteina; può essere presente sia in eterozigoti che in omozigosi con una incidenza molto alta nella popolazione.

Accanto alla mutazione C667T è stata descritta la mutazione A1298C che determina anch’essa l’aumento dell’omocisteina ed infine una grave deficit dell’attività dell’MTHFR trasmessa su base autosomica recessiva con riduzione quasi totale dell’attività enzimatica con esiti infausti ma fortunatamente con incidenza molto rara nella popolazione. 

 

D-Dimero 

 

Tutte le alterazioni descritte determinano eventi trombotici che possono essere monitorate con il dosaggio del D_Dimero, si tratta di un prodotto della degradazione della fibrina e pertanto la sua presenza indica che sia i fenomeni coagulativi che quelli di fibinolisi sono stati attivati.

Le concentrazioni di D-Dimero aumentano anche in moltissime condizioni come l’età avanzata, la gravidanza, le malattie reumatiche, le malattie infiammatorie in genere, neoplasie, traumi, ustioni, scompenso cardiaco, crisi emolitiche, malattie epatiche e renali.

E’ evidente che in presenza di un numero così alto di condizioni influenzanti il D-Dimero esso debba essere utilizzato per escludere e non per confermare un evento coagulativo.

In altre parole un D-Dimero negativo  può ragionevolmente escludere una coagulazione in atto, viceversa la presenza di un D-Dimero positivo non è probante per la conferma di un sospetto evento trombotico.

 

 

 

   

 

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