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  La diagnostica di laboratorio della tiroide

 

 

La diagnostica di laboratorio della funzione tiroidea coinvolge il dosaggio di vari ormoni come l’FT3, l’FT4 ed il TSH ma anche di altre sostanze come la Tireoglobulina (HTG) e gli anticorpi diretti contro strutture tiroidee come gli Ab anti TPO (anticorpi anti perossidasi tiroidea) e gli Ab anti HTG (anticorpi anti tireoglobulina). Un ruolo, se pur minore, gioca il test al TRH per il TSH ed il dosaggio della TBG mentre ormai del tutto secondaria è la valutazione del T3 e T4 totali e del reverse T3.

Questo insieme di possibilità analitiche, in associazione all’ecografia e alla scintigrafia tiroidea, permette di valutare molte differenti malattie che possono manifestarsi sia con l’alterazione dei valori ormonali che senza modifiche endocrine, vi sono infatti varie patologie come le nodularità tiroidee, le tiroiditi e le neoplasie della tiroide che non presentano, o possono non avere, variazione degli indici ormonali.

Parliamo di ipertiroidismo nel caso di una eccessiva produzione degli ormoni tiroidei, di ipotiroidismo se c’è un deficit mentre una normale produzione è definita eutirodismo.

In questa pagina non tratteremo viceversa la diagnostica delle paratiroidi per la quale si rimanda alla sezione dedicata.

 

La sintesi degli ormoni tiroidei e la sua regolazione

L’azione degli ormoni tiroidei

Perché si valutano l’FT3, l’FT4 ed il TSH ? il test al TRH

Variazione dei dati di laboratorio per condizioni extratiroidee, variazione dei livelli della TBG
Variazione dei dati di laboratorio per condizioni extratiroidee. Patologie sistemiche interferenti

Variazione dei valori tiroidei per uso di farmaci. Controllo della posologia L Tiroxina e T3

Condizioni di apparente discordanza tra TSH FT3 ed FT4

Gli anticorpi contro le strutture tiroidee (Ab anti TPO e Ab anti HTG)

La tireoglobulina (HTG)

Gli anticorpi anti recettore del TSH (TRAB)

Il reverse t3

Valori normali e metodologia

 

 

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La sintesi degli ormoni tiroidei e la sua regolazione

 

La tiroide è un’organo endocrino posto nella regione anteriore del collo costituito da due lobi di forma grossolanamente triangolare uniti tra di loro da un’istmo  , la struttura microscopica è organizzata in follicoli costituiti da una parete formata dalle cellule tiroidee e da una zona centrale in cui si raccoglie una sostanza detta colloide in cui si deposita il prodotto delle cellule tiroidee ossia gli ormoni T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina o tetraiodotironina).

Questi ormoni sono costituiti come base da un’aminoacido, la tirosina, derivato dalla fenilalanina a cui vengono legati degli atomi di iodio, per poter far ciò la tiroide ha necessità dello iodio alimentare che viene captato attivamente grazie ad una pompa dello iodio e di un’enzima (perossidasi) che induce un processo di ossidazione dello iodio stesso.

Successivamente l’unione di due tirosine iodate forma il T3 (tre atomi di iodio) o il T4 (quattro atomi di iodio) che vengono depositati in una grossa molecola costituente la colloide detta tireoglobulina.

 

 

Il T3 ed il T4 sono poi liberati nel circolo ematico dove sono trasportati legati a proteine in particolare alla TBG (thyroxine binding globulin) ma anche ad altre proteine come l’albumina.

La percentuale di T3 e di T4 non legata ( Free ) è bassissima ma è quella che determina l’attività biologica degli ormoni tiroidei; pertanto nella diagnostica di laboratorio è molto più importante e clinicamente rilevante dosare non il T3 ed il T4 ma l’FT3 e l’FT4 (F = Free).

L’attività della tiroide è inserita in un sistema di regolazione che coinvolge l’ipotalamo e l’ipofisi; l’ipotalamo è una parte del diencefalo che svolge una funzione di cerniera tra il sistema nervoso centrale ed il sistema endocrino; in quest’area infatti le cellule nervose sono organizzate in nuclei che producono fattori ormonali di rilascio che stimolano l’ipofisi a produrre ormoni che regolano l’attività produttiva di molte ghiandole endocrine.

E’ un sistema a cascata che viene bilanciato da fenomeni di feed-back prevalentemente negativi; nello specifico, per la tiroide, l’ipotalamo produce un polipeptide detto TRH (Thyrotrophin releasing hormone) che stimola la produzione ipofisaria di TSH (Thyroid-stimulating hormone) che a sua volta induce la produzione ormonale della tiroide, gli ormoni tiroidei a loro volta controregolano, tramite un feed-back negativo, la produzione di TRH e di TSH.

L’azione principale a livello dei tessuti è svolto dall’FT3 e non dall’FT4 e ciò anche se la tiroide produce principalmente FT4, infatti l’FT4 costituisce il precursore dell’FT3 in cui viene trasformato nei tessuti grazie ad un’enzima detto desiodasi.

Nella corretta valutazione laboratoristica della tiroide bisogna pertanto tenere conto di molte variabili connesse sia ai livelli del TSH che degli ormoni tiroidei che dei fattori che possono interferire modificando la concentrazione delle proteine vettrici.

 

 

 

L’azione degli ormoni tiroidei

 

Gli ormoni tiroidei sono fondamentali per lo sviluppo e la differenziazione fetale, dato che gli ormoni di origine materna non passano, se non in misura estremamente ridotta, la placenta il feto deve essere autonomo nella loro produzione a partire dall’11° settimana di gestazione.

L’azione principale nell’adulto è quella di aumentare il metabolismo basale con incremento del consumo di ossigeno e dissociazione delle reazioni enzimatiche e conseguente produzione di calore.

 

 

 

Le conseguenze di ciò si applicano a tutti gli apparati, pertanto a livello osseo si avrà aumento del turnover del calcio, a livello dell’apparato endocrino aumento del metabolismo e della clearance dei vari ormoni, a livello cardiaco aumento della frequenza cardiaca, nell’apparato emopoietico aumento della sintesi delle cellule ematiche, in pratica non c’è organo o apparato che non risenta dell’effetto della tiroide e conseguentemente essa influisce sul metabolismo e quindi sulle condizioni di benessere dell’individuo.

 

 

 

Perché si valutano l’FT3, l’FT4 ed il TSH ? il test al TRH

 

Lo scopo principale della diagnostica di laboratorio in effetti non è solo quello di conoscere il livello degli ormoni tiroidei ma anche l’entità dell’impegno della tiroide nel produrli sotto lo stimolo del TSH. Infatti se la tiroide presenta una scarsa produzione ormonale si ha una riduzione del feed-back che abbiamo descritto con conseguente elevazione dei valori di TSH che, stimolando la tiroide, riporta i livelli di FT3 ed FT4 nella norma. Questo stimolo cronico può però determinare una serie di alterazioni anatomiche nel tessuto tiroideo con la possibile formazione di nodularità.

Molto spesso le patologie nodulari tiroidee si presentano con un quadro di eutiroidismo per cui il paziente non soffre in modo evidente di nessun disturbo; questo in quanto si avvertono i sintomi connessi con la variazione dell’FT3 e dell’FT4 mentre il variare dei valori del TSH è del tutto asintomatico.

Questo schema ci può aiutare a comprendere le correlazioni che intercorrono tra gli ormoni tiroidei

 

 

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo sub clinico

Eutiroidismo

Ipertiroidismo sub clinico

Ipertiroidismo

TSH

FT3

FT4


 

 

Per rendere evidenti le condizioni di ipotiroidismo subclinico si può ricorrere al test al TRH, si tratta di un test dinamico in cui viene somministrato TRH e valutata la risposta del TSH nell’arco di 90 minuti.

Se la tiroide non esercita un corretto feed-back sull’ipofisi il TSH presenterà una elevazione eccessiva sia nei valori che nella durata. Nei rari casi di ipotiroidismo da causa ipofisaria non si avrà risposta.

Se invece si esegue un test al TRH in un soggetto con ipertiroidismo sub clinico la risposta sarà assente.

In pratica il test di stimolo al TRH valuta la riserva della cellula tireotropa e lo stato del feed-back ipofisi-tiroide.

E’ descritta una maggiore risposta nei soggetti di sesso femminile ed una minore nell’anziano.

Tra gli effetti collaterali alla somministrazione del TRH sono relativamente comuni la nausea, i disturbi della muscolatura liscia, le vampate di calore, la tachicardia, le vertigini e la sensazione di sapore metallico.

Da ricordare le interferenze farmacologiche all’esecuzione del test per l’assunzione di Tiroxina e T3, cortisonici, L Dopa, amiodarone, spironolattone e bromocriptina.

Il test è controindicato in soggetti asmatici, cardiopatici o affetti da  epilessia.

 

 

 

Variazione dei dati di laboratorio per condizioni extratiroidee.

Variazione dei livelli della TBG

 

Come abbiamo già detto che gli ormoni tiroidei sono in gran parte legati a proteine e quindi non attivi, per capire meglio questo concetto basti pensare che ogni ormone per poter agire deve legarsi al suo recettore al fine di poter attivare i fenomeni intracellulari che gli sono propri; un’ormone legato alla proteina di trasporto è come una chiave riposta nel portachiavi, non può interagire con le cellule e pertanto non può avere effetto biologico.

Per questo motivo i valori dell’FT3 e dell’FT4 sono più indicativi della condizione clinica rispetto al T3 e al T4, inoltre questi ultimi risentono anche dei livelli ematici delle proteine leganti come la TBG e da tutte le condizioni cliniche che le modificano.

Ricordiamo che l’FT3 rappresenta circa lo 0,4% del T3 presente in circolo e l’FT4 solo lo 0,04% del T4 circolante, inoltre è da sottolineare che il legame tra TBG e T4 è più stabile di quello con il T3.

 

      

 

Ad un aumento dei livelli ematici di TBG consegue una transitoria diminuzione delle frazioni libere ed un conseguente aumento del TSH con riequilibrio dei valori di FT3 ed FT4 ed un maggior pool di ormone legato.

 

Fattori  che inducono un  aumento  della TBG

 

Cause fisiologiche Cause patologiche Cause farmacologiche
     
Gravidanza Epatite acuta Terapie estrogeniche
Fattori congeniti con iper TBG Tumori estrogeno secernenti Induzione dell’ovulazione
  Infezione da HIV Eroina o metadone

 

 

Fattori che inducono una riduzione  della TBG

 

Cause fisiologiche Cause patologiche Cause farmacologiche
     
Fattori congeniti con ipo TBG Sindrome nefrosica Androgeni Glicocorticoidi
  Cirrosi Salicilati Metimazolo
    Sulfamidici Eparina
    Fenitoina  

 

 

 

 

Variazione dei dati di laboratorio per condizioni extratiroidee.

Patologie sistemiche interferenti

 

Un altro problema per la diagnostica di laboratorio della tiroide sono tutte quelle condizioni in cui si individuano variazioni ormonali da patologie non tiroidee come ad esempio la Low T3 syndrome o la Sick syndrome. Si tratta di molteplici patologie sistemiche gravi in cui vi è una ridotta conversione periferica del T4 ed un’aumento del reverse T3 in pazienti che si presentano  eutiroidei.

Purtroppo si assiste sempre più alla tendenza da parte dei sanitari ad utilizzare i soli FT4 e TSH per la diagnostica della tiroide con conseguenza sottovalutazione di queste condizioni.

Tra i quadri clinici che più frequentemente ricorrono ricordiamo:

 

Malnutrizione Stati post-operatori
Digiuno Epatopatie
Anoressia Insufficienza renale cronica
Infezioni acute Insufficienza cardiaca
Malattie febbrili Pneumopatie
Ustioni Neoplasie
Stati post-traumatici Ipoprotidemie
Infarto del miocardio Diabete mellito
Patologie neuropsichiatriche  

 

Secondo il grado di malattia si presentano le seguenti condizioni

 

Grado della malattia

TSH

FT4

FT3

R T3

Lieve

Moderato

Severo

Variabile

 

 

Variazione dei valori tiroidei per uso di farmaci.

Controllo della posologia della L Tiroxina e del T3

 

Una delle principali indicazioni nel dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH e quello di valutare l’efficacia di una terapia sostitutiva o soppressiva condotta con L Tiroxina o con T3. Questi due farmaci sono utilizzati per compensare un deficit di produzione della tiroide o per bloccare lo stimolo del TSH al fine di impedire, o ostacolare, l’accrescimento delle nodularità tiroidee.

 

 

 

Scopo di queste terapie è quello di avere valori di TSH bassi o bassissimi con FT3 ed FT4 il più possibile nella norma. Normalmente i soli dosaggi di TSH e FT4 sono bastanti alla verifica della terapia ma in una parte dei soggetti si può assistere ad un TSH non bloccato con FT4 tendenzialmente alto, in questi pazienti dosando anche l’FT3 questo appare più basso delle attese verosimilmente per bassa attività della desiodasi tissutale.

 

Si devono segnalare inoltre molteplici variazioni degli ormoni tiroidei in conseguenza dell’azione di altri farmaci, ricordiamo brevemente la diminuzione del TSH e della risposta al TRH  per uso di glicocorticoidi e di levo-dopa, la riduzione della conversione periferica dell’FT4 in FT3 per azione delle anfetamine, propranololo, glicocorticoidi e mezzi di contrasto, la riduzione della capacità legante della TBG per effetto della fenitoina, eparina, glicocorticoidi e salicilati, la riduzione del legame recettore – FT3 in seguito all’assunzione di amiodarone e l’inibizione della sintesi e secrezione ormonale per terapie con il litio.

 

 

 

Condizioni di apparente discordanza tra TSH FT3 ed FT4

 

Vi sono condizioni ingannevoli di apparente discordanza tra i vari ormoni tiroidei ad esempio si possono avere TSH basso con FT3 ed FT4  bassi in gravi condizioni di salute o remissione recente da tireotossicosi.

 

FT4 normale o aumentato ed FT3 basso in caso di:

Assunzione di T4 con riduzione della conversione periferica

Riduzione della conversione periferica

Assunzione di Amiodarone, Propranololo o mezzi di contrasto

Amfetamine Glicocorticoidi

Gravi condizioni di salute

Tireotossicosi con decremento della conversione periferica

 

FT4 diminuito FT3 normale o aumentato in caso di assunzione di Carbamazepina, Fenitoina, T3 o in caso di carenza iodica

 

 

 

Gli anticorpi contro le strutture tiroidee (Ab anti TPO e Ab anti HTG)

 

Si tratta degli anticorpi anti perossidasi tiroidea (Ab antiTPO) e degli anticorpi anti tireoglobulina (Ab anti HTG)

Sono gli elementi su cui si basa la patogenesi delle tiroiditi; sono patologie autoimmuni organo-specifiche estremamente diffuse in cui questi due anticorpi, isolatamente o in  associazione, creano focolai flogistici nella tiroide. Si può assistere ad un quadro di ipertiroidismo transitorio che si manifesta, anche se non sempre, all’inizio della tiroidite. Se la patologia persiste dando vita ad una tiroidite cronica (tiroidite di Hashimoto) la ghiandola scivolerà lentamente verso l’ipotiroidismo.

Da considerare che il titolo degli anticorpi fluttua in modo molto evidente e che l’andamento della tiroidite non è connessa con il valore degli anticorpi; avere un titolo alto o basso degli anticorpi non indica un peggioramento o un miglioramento della patologia, può essere al massimo indicativo, in modo grossolano, della tempistica in cui la tiroide evolverà verso un quadro di ipotiroidismo.

Da considerare inoltre che mentre gli anticorpi anti TPO sono certamente citotossici, ciò non è certo per gli anticorpi anti HTG.

Inoltre vi sono molti quadri di discordanza tra il rilievo ecografico di una condizione di tiroidite e l’assenza di evidenza degli anticorpi nel dosaggio ematico.

Gli anticorpi anti TPO assumo ulteriore importanza, anche se ancora ben da definire, in quanto risultano associati in altre patologie come la celiachia, i quadri di poliabortività, il diabete insulino dipendente e altre patologie autoimmuni.

Da ricordare infine il dosaggio degli anticorpi anti microsomi (anticorpi anti TMS) che attualmente hanno perso gran parte del loro significato, si tratta di una famiglia di autoanticorpi relativamente aspecifici sostituiti dagli ab anti TPO.

Gli anticorpi anti TPO e anti HTG sono presenti anche in altre patologie tiroidee oltre alle tiroidite, in particolare nel morbo di Basedow, ed è descritta anche una positività aspecifica nelle donne anziane.

 

 

 

Tireoglobulina (HTG)

 

La tireoglobulina è una grossa molecola costituente gran parte della colloide, il suo dosaggio fondamentalmente è finalizzato a valutare fenomeni di rimaneggiamento tissutale, pertanto essa ha significato solo come patologico alto mentre non esiste un patologico basso.

Il suo incremento è collegato a tutte le patologie tiroidee ma presenta un’indicazione elettiva nella valutazione delle nodularità e soprattutto nel follow dei pazienti affetti da carcinoma tiroideo dopo tiroidectomia. 

Tra le peculiarità da tenere sempre presente c’è la possibilità che un alto titolo di anticorpi anti HTG causi interferenza nel test di dosaggio sequestrando la tireoglobulina che non si lega ai siti anticorpali disponibili. Pertanto si possono avere risultati non accurati con erronei bassi valori di HTG.

In questi casi è possibile effettuare un particolare test detto di recupero in cui si valuta il rapporto tra il campione ignoto e lo stesso più una quantità nota di tireoglobulina. 

Un altro problema laboratoristico, se pur meno frequente, è un’effetto paradosso ad altissimi valori di tireoglobulina.

L’HTG presenta un transitorio incremento dopo agoaspirato tiroideo, tiroidectomia o terapia con radioiodio.

Infine il dosaggio dell’HTG presenta estrema importanza nel follow up dei soggetti tiroidectomizzati sottoposti a test al Thyrogen.

Il Thyrogen è una proteina identica al TSH (tireotropina alfa) che viene usata nei soggetti già affetti da carcinoma tiroideo per valutare la presenza di tessuto residuo senza sospendere la terapia soppressiva con L Tiroxina.

In condizioni basali di HTG non dosabili si somministra il Thyrogen e di rivaluta l’HTG che deve restare non dosabile.

 

 

 

Gli anticorpi anti recettore del TSH (TRAB)

 

Si tratta di anticorpi diretti contro i recettori del TSH a cui si legano attivando la stimolazione delle cellule tiroidee; in questo modo il feed-back negativo indotto dagli altissimi livelli di FT3 ed FT4 blocca la produzione di TSH, che diventa non dosabile, ma non ha alcun effetto sugli anticorpi TRAB che continuano a stimolare la tiroide.

 

 

 

Sono positivi nell’80 – 95% dei Basedow e  negativi nelle altre forme di ipertiroidismo. Il loro titolo è predittivo di una eventuale recidiva della patologia, non sono presenti in altre patologie autoimmuni ma possono essere presenti in corso di tiroidite autoimmune.

Forse quest’ultimo dato viene individuato in quei quadri di tiroidite in cui c’è una successiva insorgenza del Basedow.

 

 

 

Reverse T3

 

La reverse T3 (r T3) è una molecola costituita da due tirosine con tre atomi di iodio posti in posizione diversa rispetto al T3. Deriva quasi esclusivamente dalla conversione periferica del T4 e non ha quasi attività biologica.

La sua importanza è limitata, il suo aumento è quasi esclusivamente connesso alla terapia con amiodarone o con la Sick sindrome.

 

 

 

Valori normali e metodologia

 

 

FT3

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo due giorni lavorativi.

Valori normali: 2,0 – 4,4 pg/ml

 

FT4

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo due giorni lavorativi.

Valori normali: 9.3 – 17.0 pg/ml

  

TSH

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo due giorni lavorativi.

Valori normali: 0,27 – 3,0 uUI/ml

 

Test al TRH per TSH

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario ad esclusione del farmaco

Non necessita di digiuno

Necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo due giorni lavorativi.

 

Ab anti TPO

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo quattro giorni lavorativi.

Valori normali: 0 – 10 UI/ml

 

Ab anti HTG

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo quattro giorni lavorativi.

Valori normali: 0 – 5 UI/ml

 

Tireoglobulina

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo quattro giorni lavorativi.

Valori normali: 0 – 75 ng/ml

 

 

TRAB

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi non è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo cinque giorni lavorativi.

Valori normali: 0 – 15 U/L

 

TBG

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo cinque giorni lavorativi.

Valori normali: 8,4 – 28 ng/ml

 

Ab anti microsomi

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo quattro giorni lavorativi.

Valori normali: 0 – 50 UI/ml

 

Reverse T3

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi non è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo cinque giorni lavorativi.

Valori normali: 0,10 – 0,35 ng/ml

 

T3

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi non è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo cinque giorni lavorativi.

Valori normali: 0,6 – 2,0 ng/ml

 

T4

La tecnica utilizzata per la determinazione è immunometrica

L’analisi non  è in convenzione con il Servizio Sanitario

Non necessita di digiuno

Non necessita di appuntamento

La consegna del risultato è dopo cinque giorni lavorativi.

Valori normali: 45 – 115 ng/ml

 

 

 

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